Сюжет The Last of Us повествует о драматических событиях в альтернативной реальности, где в 2013 году мир охватила жуткая глобальная эпидемия, вызванная спорами мутировавшего гриба кордицепса. Последний существует и в нашей реальности, но поражает своими спорами, к счастью, только разные виды насекомых. А вот по сюжету игры этот гриб мутировал и начал поражать людей, которые после заражения теряли над собой контроль, становясь безумно агрессивными и теряя остатки человеческого сознания. Вместе с тем по мере течения времени зараженные трансформировались в безобразных чудовищ, которые гораздо сильнее физически, чем обычные люди, что значительно усложнило выживание последних.
Сюжет The Last of Us повествует о том, как в этом безумном мире обнаружилась уникальная девочка, которую укусил зараженный, но ее организм вообще никак на заражение не отреагировал ввиду наличия иммунитета. Одна из группировок давно жаждала создать вакцину против кордицепса и для нее эта девочка - едва ли не последний шанс, потому главному герою, профессиональному контрабандисту, за хорошую награду предлагают доставить девочку в лабораторию на другом конце страны, на что он и соглашается. По пути их ждет масса серьезных разногласий, препятствий и смертельных опасностей, но в конечном итоге они постепенно находят общий язык и начинают заботиться друг о друге. Такова завязка сюжета, во избежание спойлеров дальше лучше не продолжать - такую историю стоит познавать лично непосредственно в игре.
