Лор в The Last of Us 2 очень необычен и самобытен: события игры разворачиваются в мире, охваченном глобальной пандемией, спровоцированной мутацией гриба кордицепс. Этот гриб реально существует, но поражает только разные виды насекомых, захватывая контроль над их мозгом и заставляя выбираться в благоприятные для себя условия, чтобы распространять споры. По лору игры гриб мутировал и стал поражать людей, превращая их в безумных и крайне агрессивных созданий, к тому же постоянно изменяющихся под его воздействием: из них вырастают грибные наросты, в том числе и из головы, из-за чего спустя какое-то время после заражения человек утрачивал возможность видеть (наросты росли в том числе через глаза, закрывая почти все лицо), однако постепенно вырабатывал способность к эхолокации, наподобие той, что используется летучими мышами. При этом зараженные без тени сомнений и промедлений всегда бросаются на здоровых людей, тем самым создавая проблемы для выживших при каждой встрече.
В этом обезумевшем мире, утратившем подавляющее большинство населения, царят анархичные порядки: кто сильнее - тот и прав, порой доходит до вообще средневековья - некоторые группы исповедуют крайне специфические вгляды: кто-то торгует рабами, кто-то не брезгует каннибализмом, кто-то просто истребляет всех подряд, чтобы поживиться чужим добром и так далее. Таковы основные особенности лора The Last of Us 2.
