Сюжет The Callisto Protocol повествует о событиях в далеком будущем разворачивается в 2320 году.
Все начинается с того, что два пилота космического корабля выполняли рейс между спутниками планеты Юпитер - Каллисто и Европой, доставляя некий хрупкий груз. Прибыв на поверхность Калисто, экипаж не заметил, что на борт судна забрались члены группировки "Внешний рубеж", обвиняемой в серии тяжелых террористических атак.
Чтобы избавиться от них, пилоты вынуждены устроить разгерметизацию корабля и спровоцировать аварийную посадку рядом с колонией, откуда сбежали террористы. Уцелеть удалось лишь одному из пилоту и предполагаемому лидеру негодяев, однако церемониться не стали не только с последним, но и с главным героем - пилотом. Ему предстоит преодолеть непростой путь к свободе и спасению.
