Сюжет Stalker 2 продолжает историю оригинальной трилогии, основанную на альтернативном развитии событий, где в 2006 году на ЧАЭС случилась вторая катастрофа. Она привела к появлению новой Зоны - уникального места, где до неузнаваемости изменились физические, химические и биологические процессы, появились аномалии, артефакты и мутировавшие животные. Но в то же время ценные артефакты привлекали сюда многих людей, которых называли сталкерами.
События Stalker 2 стартуют спустя 9 лет после действия «Зова Припяти», в 2021 году. Начинается история с того, что главный герой по прозвищу Скиф обнаруживает, что его квартира разрушена в результате странных процессов, случившихся с лежащим там угасшим артефактом «пустышкой». Скиф, будучи бывшим военным, вышел на ученого по имени Герман, который обещает, что можно заработать большие деньги, если перезарядить ту «пустышку» в Зоне с помощью специального сканера. Скиф, имея мотивацию в виде потребности покупки нового жилья, берется за это дело.
Но вылазка, которая планировалась как «зашел, быстро сделал и ушел» пошла совсем не по плану и главному герою пришлось задержаться, так как сканер похитили, да и назад особо дороги уже нет - теперь требуется вернуть и сканер, и артефакт.
