Сюжет Spider-Man: Miles Morales повествует о событиях, которые происходят в городе после завершения действия оригинальной игры 2018-го года, а также ее сюжетного аддона "Город, который никогда не спит". Обычный парень Майлз Моралез, как и Питер Паркер в свое время, оказался укушенным генетически улучшенным пауком, что привело к ровно тем же последствия, что и в случае с Паркером: Майлз обзавелся уникальными способностями, похожими на паучьи - он прекрасно умеет лазить по стенам, ему не страшна высота, он быстр и ловок, а еще лихо умеет раскачиваться на паутине.
Моралесу не понадобилось много времени, чтобы привыкнуть к роли супергероя, но уже спустя год ему пришлось столкнуться с настоящей войной, развязанной между Roxxon Energy Corporation и преступной группировкой Подполье во главе с Умельцем.
