Сюжет Resident Evil 4 Remake в целом практически полностью дублирует оригинальную игру почти двадцатилетней давности, есть лишь мелкая переработка отдельных сцен, однако фундамент один и тот же.
В основе истории лежат похождения бывшего уже полицейского Леона Кеннеди, который несколькими годами ранее чудом сумел пережить нашествие зомби в Раккун-Сити и эвакуироваться из города до того, как его стерли с лица Земли. С тех пор обретенное хладнокровие и опыт Леона по достоинству оценили: теперь он трудится не где-нибудь, а у самого президента США в должности спецагента.
В какой-то момент дочь президента по пути домой из колледжа похищает какой-то религиозный культ, базирующийся в Испании и поклоняющийся жутким паразитам, контролирующим разум.
Собственно, вот и весь сюжет Resident Evil 4 Remake - нужно спасти дочь президента и эвакуировать из опасной зоны, попутно раскрыв весь заговор.