Завязка сюжета в Mass Effect происходит в 2183 году. Несколькими годами ранее человечество, найдя древние протеанские технологии на Марсе, освоило путешествия по космосу на огромные расстояния, быстро узнав, что мы не одни во вселенной.
Погоня за технологиями, от которых напрямую зависит развитие расы и не только человеческой, продолжается: главного героя, капитана Шепарда, отправляют с его экспериментальным элитным кораблем Нормандия на задание, чтобы доставить артефакт протеан с одной из человеческих колоний Иден Прайм.
Но ситуация сразу же выходит из-под контроля - геты, синтетическая раса, уже пытается забрать этот самый артефакт. Пробившись через их сопротивление и добравшись до артефакта, Шепард увидел странное и жутковатое видние - кругом хаос, чудовищные разрушения и многочисленные жертвы. Чем дальше, тем больше капитан понимает, что это не видение, а самое что ни есть предзнаменование будущего.
Это самое печальное будущее Шепард отчаянно пытается если не предотвратить, то хотя бы отсрочить, выиграть немного времени. Что является все равно очень трудной задачей - весь хаос, увиденный в видениях творят Жнецы, могущественная синтетическая раса, технологически опережающая в развитии все расы галактики, вместе взятые. Жнецы вот-вот вернутся, а Шепарду предстоит постараться любой ценой выиграть этот неравный бой.
