Начало Mass Effect 3 сразу же настраивает игрока на не самый оптимистический лад: то, о чем буквально кричал Шепард всевозможным чиновникам в Совете, таки случилось: Жнецы идут, их очень много и они нереально сильны. А Шепард в это время еще и списан на Землю, так как его историю с Цербером, считающимся террористической организацией, никто не забыл. Впрочем, содрогнувшись под первым же ударом Жнецов, руководство срочно восстанавливает капитана в звании и отправляет на Цитадель, дабы выпросить у пока еще не пострадавших рас помощи в неравной борьбе со Жнецами.
На Цитадели все прекрасно понимают, но и спасать людей не спешат: тут вам и старые конфликты, которые еще свежи в памяти, и за себя все волнуются больше, чем за других. Капитану предстоит провести много работы, чтобы собрать всю мощь галактики в один стальной кулак. И именно от степени успешности его работы будет зависеть вся развязка в Mass Effect 3 - сумеют ли расы галактики совместными усилиями остановить кровавую жатву или нет.