Сюжет Marvel's Spider-Man Remastered относительно самобытный: игра целиком и полностью соответствует классическому лору, где нашего героя кусает радиоактивный паук и он обретает сверхъестественные способности. По классике же гибнет дядя Бен, как и полагается, Питер живет с тетей Мэй. Однако здесь это в тысячный раз не показывается - подразумевается, что игрок и так об этом всем в курсе.
А упомянутая выше самобытность касается как раз того, что игра сюжетно не привязана к другим играм или фильмам о Человеке-Пауке и здесь история идет независимо от кино, комиксов и так далее - идет своим чередом и по своему уникальному сценарию.
К моменту начала игры Паркеру 23 года и он уже не первый год спасает город от преступности в красно-синем костюме, упаковав многих "клиентов" за решетку. Попутно Питер трудится у известного ученого Отто Октавиуса научным ассистентом, у них прекрасные доверительные отношения, но Отто страдает от нехватки финансирования для своих проектов, в итоге выходит на скользкую преступную тропу. Проблемы с финансами испытывает и сам Паркер, отношения с Мэри Джейн не всегда хорошо ладятся, да и уровень ответственности давит. В общем, сюжет Marvel's Spider-Man Remastered - не только о Человеке-Пауке, но и о Питере Паркере с его бытовыми проблемами.