Сюжет The Last Guardian повествует о приключениях мальчика, которого похищают при загадочных обстоятельствах и заключают в гигантском замке, откуда он всеми силами пытается выбраться, проснувшись. В начале этих похождений парень смог подружиться с крупным грифоноподобным существом по имени Трико, доверие которого заслужил, освободив того из неволи - теперь это его союзник и компаньон.
По мере развития сюжета The Last Guardian герои все больше сближаются и становятся друзьями, активно взаимодействуют друг с другом для решения различных локальных задач и головоломок. Однако при всем этом авторы предпочли сохранить некий налет таинственности, оставляя открытым вопрос, что это за место, каким образом протагонист здесь очутился, кто такие враждебные стражи, откуда и зачем установлено повсюду так много знаков глаз и почему Трико их очень боится и так далее.
