Сюжет Halo Infinite продолжает историю, оборвавшуюся в конце Halo 5: Guardians. По лору игры над вселенной висит угроза в виде мощного искусственного интеллекта под названием Кортана. Последняя обзавелась целью установить в галактике собственный порядок, какой ей видится уместным и справедливым. Это, разумеется, не устраивает людей, некогда создавших ИИ, которые приняли решение отправить на перехват таких инициатив целый взвод доблестных космических десантников, во главе которых стоит сам Мастер Чиф, бессменный протагонист серии - он ранее был напарником Кортаны.
Глобально завязка сюжета Halo Infinite довольно проста: земляне - "хорошие", они противостоят "плохим" гуманоидам, входящим у группировку "Изгнанные", встречавшиеся ранее в Halo Wars 2. Что одна сторона конфликта, что другая нацелена на захват контроля над огромным кольцом-супероружием - Ореолом Зета, владение которым позволяет добиться решительной победы.