В игре представлено множество протагонистов, но всплыла информация о том, что в ГТА 5 главный герой – Альберт де Сильва. Он заведует одной из самых мощных банд в Вайс-Сити. У него есть сын, который не особо стремится идти по стопам отца, предпочитая кровавым разборкам видеоигры. Игрок же сможет управлять сразу 3 персонажами: Маклом, Франклином и Тревором. Все они из разных социальных слоев и обладают своими уникальными способностями, поэтому роль каждого из них очень важна для 100% прохождения игры.