Противники в Fallout 4 поразят вас своим разнообразием и неплохим искусственным интеллектом: по сравнению с прошлой частью в плане мозгов они существенно добавили. Так, противники с оружием теперь не палят в вас аки ковбои из вестерна, а прячутся в укрытиях при необходимости, а еще не ленятся менять в бою позиции.
Среди противников в Fallout встречаются и "легендарные" монстры, отличающиеся повышенной сложностью: они сильнее и опаснее, чем рядовые.
Появились и особые враги, например, способные атаковать вас даже с отстреленными конечностями, как дикие гули - они просто ползут на вас и пытаются укусить своими мощными челюстями.