Сюжет Diablo 4 повествует о событиях, которые разворачиваются спустя полстолетия с момента действия DLC Reaper of Souls к третьей части. С того времени Санктуарий до конца еще не восстановился после атаки архангела и несколько изменился, что во многом было обусловлено гибелью доброй половины всего человечества. Попутно этот мир страдал от своеобразного вакуума власти: за нее начали бороться разные фракции с переменным успехом, однако о стабильности в таких условиях можно только мечтать.
Ну а настоящие проблемы возникли с момента появления Лилит и Инария. Особо опасной оказалась первая: Лилит, будучи прародительницей человечества и королевой суккубов, взяла Санктуарий очень цепкой хваткой, культивируя наихудшее в его жителях и тем самым все больше погружая мир в мрак.
Нам же предстоит бросить этому всему вызов в роли "Странника", одурманенного алкоголем жителями местной деревни, уже попавшими под пагубное воздействие Лилит.