Суть Death Stranding стоит начать описывать с рассказа о здешней вселенной, так как она - одна из ключевых особенностей игры. В этой самой вселенной случился мистический апокалипсис, в результате чего мир живых и мир мертвых смешались, а мертвые стали появляться в мире живых. При столкновении двух миров происходит некое подобие взрыва, а людям приходится бороться за выживание, своевременно утилизируя тела умерших, чтобы они не стали приносить опасность и просто противостоя пришедшим из другого мира враждебным созданиям.
Играть здесь предстоит за курьера, который занимается доставкой грузов для корпорации, стремящейся восстановить спокойствие и порядок в стране, так как логистика была полностью разрушена и связь между городами разорвалась - ее-то и надо постараться наладить. Разумеется, идея объединения не нравится не только гостям из другого мира, но и некоторым людям, так что игрока ждет довольно жесткое сопротивление.