Сюжет Call of Duty Black Ops: Cold War рассказывает о событиях в альтернативной реальности в начале 1981-го года. Этот временной отрезок помещается аккурат между действием оригинальной Black Ops и Black Ops II.
В центре всего происходящего - шпионская война между двумя сверхдержавами: так, началось все с того, что американское правительство выяснило о деятельности шпиона из Советского Союза - Пересе, задачей которого является нарушить баланс сил и тем самым развернуть весь ход истории в ином направлении. Для предотвращения этого президент США Рональд Рейган сформировал отдельный отряд, возглавляемый агентом ЦРУ Расселом Адлером, в состав которого вошли также Алекс Мэйсон, Фрэнк Вудс и Джейсон Хадсон.
В ходе кампании этой команде предстоит побывать в самых разных уголках земного шара: Северная Америка, Южная Америка, Азия и так далее. Нашлось место даже для операций в штабе КГБ и в закрытом военном городке под Чернобылем, к тому моменту еще действующем.