Чтобы открыть персонажей в Back 4 Blood, вам необходимо просто продвигаться по сюжетной линии кампании. Так, для разблокирования таких бойцов как Док, Хоффман, Джим и Карли обязательным условием является полное завершение первой главы первого акта ("Возвращение дьявола"), сотоящей из четырех уровней ("Возрождение", "Туннель крови", "Поезд боли" и "Железнодорожный переезд").
По сюжету вы сбежите из Эвансбурга в составе стандартной команды, состоящей только из начальных персонажей, но в конечном итоге вас ждет насыщенный событиями финал с уничтожением парома и перехода через мост к форту Хоуп. После завершения последнего уровня вам покажут ролик, в котором покажут запертых чистильщиков, с этого момента они будут доступны для выбора.
