Сюжет Back 4 Blood довольно банален, как и подобает большинству игр этого жанра: здешний мир пережил глобальную катастрофу, в результате которой подавляющее большинство населения погибло или заразилось инфекцией, превратившись в жутковатых существ, мало чем напоминающих людей. Виной произошедшему послужило распространение коварных червей-паразитов, которые, поразив человеческий организм, вызывали в нем трансформацию, по итогам которой человек становился похожим на зомби.
Собственно, такое положение уцелевшим людям не нравится и они стараются как-то обезопасить себя. Наиболее отважные из них стали объединяться в группы, которые получили названия "Чистильщики", после чего совершали совместные рейды, направленные на уничтожение зомби. Игрокам отводится роль одного из таких вот чистильщиков - и это фактически весь сюжет.
